wqcn 2008-1-11 11:27
儿科药学进展与儿科用药特点
一、我国儿科药学近年进展简况
（一）儿科药学（Pediatric Pharmacy）的概念
儿科药学是药学科学应用于儿科医学领域交叉形成的自有特色的新兴分支学科，是近年发展起来的以研究儿科药学基础理论（儿科药理）、探讨儿科合理用药（儿科临床药学）、开发儿科药物（儿科药剂）、质量控制与评价、儿科中药与中西结合等为主要内容与特色的正在发展中的综合性药学分支学科。
（二）我国儿科药学的形成
小儿用药古已有之，儿科药学作为学科是近年形成的新兴学科。
1、社会发展的需要：
（1）只生一个孩子的国家计划生育政策要求每个孩子都能健康成长；
（2）我国有14岁以下儿童3亿多，多为独生子女，用药安全涉及千家万户；
（3）随着人们药物知识及自我保护意识的提高，对医务人员用药水平要求提高；
（4）儿科医疗水平的提高，要求药学水平同步发展；
（5）儿童特殊的生理特点需要有相应的儿科药学。
2、相关学科的发展为儿科药学的形成创造了必要的条件：
（1）儿科医学的发展深化了对儿童生理特点、发病机理、药物反应性等问题的认识；
（2）近代药学特别是以临床药学为特色的医院药学的发展，为儿科药学的发展提供了经验与方法；
（3）近年体内药物分析技术、计算机科学的进步提供了必要的手段，近年仪器设备条件的改善为儿科药学创造了条件；
（4）教育事业的发展、提高了人员素质，为儿科药学培养了人才；
（5）我国儿科药学本身的进步为儿科药学的发展打下了坚实的基础，包括药学实践内容的扩大、力量的增强、技术与学术水平的迅速提高。
（三）我国儿科药学近年的主要进展
1、小儿血药浓度监测（Therapeutical Drug Monitoring,TDM）：
1981年北医根据抗癫痫药物TDM结果调整给药方案，使小儿癫痫完全控制率由39．2％提高到78．9％，难治性小儿癫痫完全控制率提高到55．7％，引起了儿科医、药界对TDM的重视与兴趣，迅速在儿科领域推广。近年我国对体液药物浓度测定的品种已扩大到五大类：神经系统药物、抗生素、心血管系统药物、呼吸系统药物、抗肿瘤药物计四十余种。新近又增加了抗结核药、抗病毒药，抗寄生虫病药，免疫制剂等。TDM已作为等级儿童医院评审条件。
TDM的方法有微生物法、分光光度法（包括紫外、荧光等）、高效液相、气相、酶标免疫、荧光偏振免疫等。目前应用较多的是HPLC与TDX，但在基层，限于条件、尚在使用紫外分光度法。测定标本有静脉血、外周血、尿液、唾液等。
根据TDM结果调整给药方案提高了疗效，提高了合理用药水平。对预见药物中毒、防止中毒死亡亦具有重要意义。
★需TDM的药物主要为：
（1）治疗指数低、毒性强的药物，如地高辛
（2）具有非线性动力学性质的药物，如苯妥英钠、普奈洛尔；
（3）短期内难于判断疗效的药物，如预防用药；
（4）药物毒性表现与症状难于区别的药物。
★需进行TDM的主要对象为：
（1）患心、肝、肾及肠道疾病的患儿；
（2）婴幼儿；
（3）长期用药的慢性病患儿；
（4）遗传代谢有差异的患儿。
2、小儿体内药物代谢动力学研究：
药物代谢动力学参数对制定给药方案具有指导意义，但药物代谢动力学参数与机体状况有关。儿童特别是新生儿与成人有差异，不同年龄阶段小儿之间亦有差异，不能将成人或年长儿的药物代谢动力学参数用于新生儿，婴幼儿。不同种族的儿童之间亦存在差异，国外资料不一定能用于中国小儿。
1985年天津儿童医院用酶标法研究了庆大霉素的儿童药代动力学过程，并据此结果来制定给药方案，收到良效。随后其它医院纷纷开展这一工作。方法有分光光度法、HPLC、放免法、FPIA等。 近年已研究的有三十多种药物如氨苄西林、头孢唑啉、头孢拉定、庆大霉素、阿米卡星（丁胺卡那霉素）、甲硝唑、地高辛、卡马西平、氨茶碱等。
除了儿童，还对新生儿进行了体内药物代动力学研究、填补了国内资料的空白。如阿米卡星新生儿Vd为0．75±0．20L／kg，高于成人的0．3±0．05L／kg；t1/2 4．8±1．8h，长于成人的2．2±0．4h；出生8-27日t1/2平均（3．6±1．2）h，说明肾脏发育随日龄的增长而日趋完善。
还有人研究了早产儿体内庆大霉素的药代动力学过程。
2000年以来浙江大学研究了不同日龄新生儿的群体药物动力学（Population pharmacokinetics），由于只取少数（1～2个）血浓度点观察PK过程，为新生儿、婴幼儿提供了更合适的方法。
3、开展小儿药物不良反应（Adverse Drug Reactions，ADR）监察，保障儿童用药安全：
儿童易受药害，北京调查了聋哑学校等病人1039例，由氨基糖苷类致聋者618例（59．5％）。上海、重庆情况亦相似。我国由药物致聋的小儿每年超过3万人。
我国不良反应监察工作起步较晚，儿童ADRs，1988年在上海医大儿科医院内科试点，324例住院病人中发生ADR者44例（占12．9％），高于成人的6．9％，亦高于国外的10％，新生儿ADR发生率24．4％。开展监察1年后小儿ADR发生率降到10．9％。我国每年住院的5 000万病人中约500万与ADRs有关，因严重ADR死亡者约25万人，其中儿童占很大比例，ADRs监察工作受到了广泛重视，现在已在全国推广。
4、开展了儿童适用药物制剂的开发研究：
由于儿科制剂规格多、 批量小、成本高、利润低，影响了厂家与经营者的积极性。儿童用成人药现象比较普遍，为临床药物治疗提供适用药品已引起了药学人员的重视。
药剂学的快速发展推动了药物制剂的开发研究。根据历史进程，药物制剂可分为前制剂时代；第一代制剂（包括一般的针、片、等常规制剂）；第二代制剂（包括一般缓释剂、长效制剂）；第三代制剂（包括靶向制剂）等。
已投入临床或正在开发的儿童制剂约六十种，剂型有滴剂、喷雾剂、灌肠剂、果冻剂、口服液、糖浆剂、合剂、混悬剂、颗粒剂、冲剂、微囊剂、片剂、针剂、 控释泵、涂膜剂、贴膜剂、溶蚀剂、鼻粘膜吸收剂、栓剂、中空栓、TTS、袋泡剂等20多种。其中有的由医院药学部门与临床合作开发，例如儿康宁。
5、药学保健（药学监护，Pharmaceutical Care，PC）：
药学保健（药学监护）的概念是90年代初由美国提出的，引起了全球医院药学界的广泛关注，被认为是继临床药学后医院药学第二次方向性突破。要求药师从药物提供者转变为病人健康的提供者，面向病人，药师直接参与药物治疗。目前国内的许多医院实际上已不同程度地开展PC，儿童医院亦不例外。
6、儿科药学专著、刊物等出版物的发展：
长期以来我国缺乏儿科药学方面的专著与刊物，甚至在《药理学》《临床药理学》等著作中没有儿科药学方面的专门章节。近年，特别是进入90年代后，随着儿科药学基础理论研究的进展，资料的积累，学术交流的增多，已有不少专著填补了国内空白。
这一切标志着我国的儿科药学学科正在迅速形成。长期以来以经验用药为特色的儿科用药正向科学用药的方向转变，儿科合理用药的水平正在快速提高。 经过几代医学、药学人员的努力，为我国儿科药学的发展打下了良好的基础。21世纪我国的儿科药学将大踏步前进。
二、儿科用药特点
（一）儿科用药的概念
儿科用药即儿科药物治疗（Pediatric Dmg Therapy）。
1、概念：药物治疗（Drug Therapy或Pharmacotherapy）是药物与机体相互作用的形式与过程。
2、对儿科用药的要求：选好药、用好药。（1）获得最大限度的治疗效果；（2）最大程度地避免不良反应；（3）最经济的药物利用。
3、儿童生理解剖特点与用药特点：
药物与人体的相互作用，药物的作用是相对固定的，人体因素个体差异较大。儿童是处于迅速生长发育过程中的特殊人群，发育不成熟、与成人有很大差异。儿科用药对象从胚胎发育期、胎儿期、新生儿期、婴儿期、幼儿期、学龄前期、学龄期到青春前期，不同年龄阶段之间亦存在一定差异。各期发育程度不同，具有各自用药特点（参见各年龄阶段生理特点）。我国习惯，儿科对象为14岁以下小儿，一般情况不对胎儿直接用药，但可受母亲用药影响。
（二） 儿科用药，尤需注意用药安全
1、专属的儿科药学资料（如小儿药物治疗浓度范围）不足；新药上市往往缺乏必要的儿科临床试验资料。
2、小儿生理机能发育不成熟，对药物易感性高，易受药害，影响生长发育。
3、小儿用药依从性（Compliance，顺应性）差，缺乏必要的配合能力与表达能力，波动用药。滥用药物现象较成人突出。
4、适合不同年龄阶段需要的专用药物制剂品种与规格太少，儿童被迫用成人药（300／11500）。
（三）儿童药物代谢动力学特点与用药
1、儿童药物吸收（生物利用度）特点：
儿童对药物的吸收符合药物转运的一般规律（如Handerson公式），但受生理因素影响，新生儿由于消化道特点影响口服药的吸收，胎儿受胎盘影响，乳儿与药物在母乳内分布有关。
新生儿消化道特点与口服药
因素 新生儿特点 产生的影响
胃内PH 高（6-8） 影响非离子扩散与化学稳定性
小肠内PH 高 影响非离子扩散与化学稳定性
蠕动 不规则 减少吸收总量引起吸收率与吸收量的变异
胃排空时间 较慢 减少药物在十二指肠的吸收
肠道微生物 量较少，菌种不同 变异较大，细菌代谢类型不同影响药物吸收。
（1）消化道给药：2岁以下小儿胃排空慢，肠壁薄，多数药物吸收增加。新生儿口服药有的较成人增加，有的减少，有的与成人相近，还有一些药物吸收不规则。
新生儿口服药物吸收特点（举例）
（2）非消化道给药：
新生儿肌肉部位血流量不稳定，吸收不可靠。循环快于成人，故新生儿静脉给药快而可靠。新生儿口服或肌注药物吸收差异大，多数药物静注吸收快而可靠。
儿童皮肤、粘膜相对面积较大且薄，吸收较成人好。儿童尚可经皮给药（Transderm Therapeutic System，TTS）或粘膜（鼻腔、口腔、直肠、气管、肺泡）给药。
2、药物在儿童体内的分布特点与用药：
（1）不同年龄小儿体液分布对药物分布的影响。
（2）小儿血浆蛋白浓度、蛋白与药物结合率的影响
新生儿、婴儿的血浆蛋白浓度及药物的亲和力低于成人，在相同血药浓度时游离药物浓度增加，作用增强，对具有高血浆蛋白结合率的药物尤应注意，例如苯妥英钠（见苯妥英钠蛋白结合率对游离药物浓度影响）。（见某些药物与蛋白结合在成人与新生儿的比较）
（3）体脂肪比例与膜通性 新生儿膜通透性>成人，血脑屏障<成人，体脂肪比例较低，可影响脂溶性药物的分布。
3、小儿药物代谢的特点与用药：
药物代谢受药物代谢酶与肝脏相对大小及发育程度的影响。
（1）肝脏相对大小：肝脏是药物代谢的主要器官，肝重占体重比例新生儿60～80g（占2％～3％）；一个月约100～130g（占2．5％-3．2％）；3个月3．6％；6个月3．9％；1岁4．0％；2岁3．6％；10岁2．6％；成人2．4％，1岁左右代谢最快。
（2）药物代谢酶的成熟程度：
药物代谢酶系主要包括肝微粒体酶与非微粒体酶，新生儿这些酶活性均较低，使得以此类酶代谢为主的药物代谢较成人或年长儿慢，t1/2延长。
肝微粒体酶(药酶)系统
包括细胞色素P450，细胞色素C还原酶等，在催化氧化、还原、脂性水解等第一步代谢中起重要作用。
新生儿这些酶活性低，使得以此方式代谢为主的药物如茶碱等代谢较成人或年长儿慢，t1/2延长。
非微粒体酶系
包括葡萄糖醛酸转移酶，尿嘧啶二磷酸葡萄糖醛酸脱氢酶等。参与药物或经第一步代谢的产物与葡萄糖醛酸结合成水溶性代谢产物的过程。
此酶系在胎儿缺如，初生早期极低，按体重算仅为成人的1％～2％，新生儿在使用主要与葡萄糖醛酸结合代谢为主的药物如安定，毛地黄毒苷等要特别注意。出生1月后，代谢能力渐成熟，t1/2缩短，如茶碱，幼儿t1/2短于成人。
乙酰化酶
此酶活性新生儿亦很低
葡萄糖-6-磷酸脱氢酶
有的新生儿先天性缺乏，可使某些药物导致溶血性贫血，如氯霉素、呋喃等。
4、儿童药物排泄特点与用药：
肾脏是药物排泄的主要器官，出生后要经一段时间发育，功能才渐趋成熟。
肾血流量（按单位体表面积计算）
新生儿有效血流量约为成人的20％～40％，2岁左右才接近成人
肾小球单位面积滤过率
新生儿约为成人的25％～40％，到2．5～5个月才接近成人
单位面积肾小管排泌功能及重吸收功能
新生儿在出生一个月以内最低，约为成人的20％—30％，到7—12个月才接近成人
5、小儿药物血清消除半衰期（t1/2）与用药：
（1）小儿药物血清消除半衰期（t1/2）特点：
由于新生儿、婴儿、幼儿、年长儿、成人之间在药物的吸收、分布、代谢、排泄等方面存在明显差异，导致药物血清消除半衰期（t1/2）的差异。例如TMP（6mg/kg?d）婴儿3.9h，幼儿4.5h，成人11.7h，故复方SMZ组方对成人是合适的，对幼儿就未必合理。一般讲，新生儿t1/2较长，随着月龄增长渐趋缩短，1岁至1岁半左右最短，1岁半以后随着年龄的增长t1/2又渐延长至成人水平（见血浆药物半衰期）。
（2）小儿药代动力学参数特点与用药：
要根据不同年龄期小儿药动力学参数（t1/2、Vd、Clr等）来制订给药方案。一般讲，成人或年长儿的药物动力学资料不一定能用于新生儿，出生第1日新生儿的剂量、用法不能用于出生10—28天的新生儿。有些药物的t1/2随日龄改变，例如氨苄西林，出生6天以内足月儿4.9h；早产儿6.4h; 8－14天2．2－2．3h；15－28天1.7h；成人1.5h。有的药物有自身酶促作用，其t1/2可随用药时间而改变，如苯巴比妥；有的药物可影响其它药物的t1/2。
（四）儿童药效学方面的某些特点与用药
由于小儿生理解剖方面的特点，可引起药效学方面的差异。
1、药酶活性不足引起的药效学改变：
（1）药酶活性不足引起某些药物作用或毒性增加。
有些需经药酶作用解毒的药物，可因药酶活性不足导致药物毒性增加，例如氯霉素对新生儿的毒性（循环衰竭综合症即“灰婴综合症”）。
（2）使用与胆红素竞争力强的药物可致高胆红素血症。
新生儿、婴幼儿体内过多的胆红素亦依赖葡萄糖醛酸酶的作用与葡萄糖醛酸结合后排出体外，新生儿此药酶活性不足，为不使血浆中过多的游离胆红素引起中毒，机体本身提供给合力很低的血浆蛋白（胎蛋白）与之结合。如应用一些与血浆蛋白结合力更高的药物如维生素K1、K4（水溶性）、吲哚美辛、安定、新生霉素、磺胺类（尤其SIZ）等，能将胆红素从结合部位置换出来，使血浆中游离胆红素浓度急剧增加而引起高胆红素血症（Hyperbilimbinemia）或胆红素脑病。对新生儿、婴幼儿应避免使用与胆红素竞争力强的药物。
2、 使用具有氧化作用的药物可致高铁血红蛋白症。
新生儿、婴儿体内含有较多的胎儿血红蛋白（HPF）。HPF易被氧化成高铁血红蛋白，而新生儿、婴幼儿高铁血红蛋白还原酶活性低，故本身有形成高铁血红蛋白症的倾向。使用具有氧化作用的药物如硝基化合物、PAS，非那西丁、氯丙嗪、磺胺等，均可能引起高铁血红蛋白症。
3、神经系统特点对药效的影响。
小儿神经系统发育不完善，其胆碱能神经与肾上腺素能神经调节不平衡，血脑屏障不成熟，对各类药物表现出不同反应，如吗啡类对新生儿、婴幼儿呼吸中枢的抑制作用特别明显。氨基糖苷类抗生素能使婴幼儿听神经受损，而成聋哑儿，80年代较50年代增加了12倍。大剂量青霉素静滴治疗“脑炎”，日剂量720万，当血药浓度达8—10u／ml时，即可能引起和脑炎症状相似的高烧、头痛、惊厥等症状的“青霉素脑病”，停药3—5天后即愈。喹诺酮类药可致颅内压增加。有的药物可影响智力发育。
4、小儿消化道特点与用药。
小儿肠管相对较长，消化道面积相对较大，通透性高，吸收率高，药物过量易引起毒副反应，如皮质激素易引起婴幼儿肠粘膜坏死，回肠穿孔，胃溃疡。水杨酸可能引起胃穿孔。婴幼儿发生消化功能紊乱，宜用饮食疗法，抗感染及体液疗法，不宜过早用止泻剂。
5、泌尿系统对药物作用的影响。
新生儿、婴幼儿泌尿系统不成熟，易受药物伤害，如氨基糖苷类、头孢噻啶、多粘菌素等。小儿肾脏对水、电解质平衡调节功能差，对影响水、电解质、酸碱平衡的药物特别敏感。
6、药物对小儿生长发育的影响。
必须注意药物对小儿生长发育的影响，例如长期应用肾上腺皮质激素和苯妥英钠可使骨骼脱钙和生长障碍，含铁食物可使小儿牙齿黑染，含激素营养补剂如蜂皇浆长期使用可能引起性早熟。性激素可促进小儿骨骼生长，但最后促使骨髂和骨干过早闭合，反而限制了小儿身体增高。缺钙对成人可引起骨质疏松而对小儿可引起佝偻病。
7、其它：（1）有的药物在乳汁中浓度高，可通过母乳进入婴儿体内发生作用。（2）外用药物，可使小儿吸收过多而中毒。（3）某些药物儿科使用目的可与成人不同。