wqcn 2007-12-28 10:39
麻醉药物在特异质病人中引起的肝损害
(一) 氟烷
氟烷的肝毒性一直是人们研究和争论的焦点。该药于1956年应用于临床，由于其不易爆炸、易于控制及使用安全，很快即在临床广泛应用。理论上讲，氟烷具有潜在诱导肝损害的作用，人们对它的肝毒性进行了多方面检测，结果似乎较为乐观。但该药作为常规麻醉药物应用于临床后，发现可引起致死性肝坏死。刚开始发现的几例氟烷麻醉后肝炎病人，都伴有病毒性肝损害或其他原因的肝损害，因此在当时并未引起重视。但到1963年，已经发现至少有350例肝损害病人可能与氟烷麻醉有关，因而引起病理学家和一些麻醉学家的高度重视。一些学者认为“氟烷性肝炎”可能是一种独立的疾病，氟烷这一近乎完美的麻醉药可能竟是导致某些致死性肝损害的祸首。但仍有许多麻醉学家坚持认为，氟烷麻醉后肝损害的发生率极低，两者之间没有因果关系，所谓“氟烷性肝炎”是由外科手术的不良反应(外伤、休克或缺氧)或手术后并发症(感染、心衰)引发的，而与麻醉剂无关。或者干脆认为，氟烷性肝炎其实就是手术后凑巧发生的病毒性肝炎；或者原有亚临床肝炎，由于术后不良反应使肝炎发病。
1965年，美国学者对氟烷进行了大规模的研究工作，由美国国立研究协会( National Research Council of the United States)资助。但这项投资巨大的工作，由于研究设计存在缺陷，最终没有得出什么明确结论。参加这一研究工作的医院多达35家，均为大型教学医院，研究重点为进行过尸检的术后死亡病例及临床推测可能发生大块性肝坏死的病例，剔除了有问题的参与医院及有疑问的病例。但各家统计出的结果却大相径庭，无法合理解释。仅有60%的术后死亡病例进行了尸检，尸检报道多半不完整，甚至部分报道中根本就没有提到肝脏。该研究对90%以上表现为大块性肝坏死的尸检病例进行了分析，但众多病理表现为亚大块坏死的病例，由于主观推测与氟烷麻醉无关，因而没有进行分析。由于3区细胞坏死是氟烷最具特征性的病理表现，而亚大块坏死通常涉及3区，使许多氟烷性肝损害病例人为地被排除在统计之外。尽管如此，研究者还是得出有一定价值的结论：氟烷麻醉后极少发生致死性肝坏死, 但重复用药者肝损害发生率要比单次用药者高得多(为7：1)，氟烷麻醉后曾出现发热及黄疸的病人应避免再次使用。
(二) 甲氧氟烷
甲氧氟烷是一种多卤化碳氢化合物，应用于临床的时间晚于氟烷3年。该麻醉药具有许多优点，不易燃、无催吐作用、对呼吸道无刺激性、对交感神经也没有过度刺激作用，但也会引起类似氟烷的肝损害。发病率虽远低于氟烷，有临床表现的肝损害的发病率也非常低，但约有50%发生生物转化，潜在的肝毒性作用可能比氟烷还要大。
甲氧氟烷引起的严重肝损害病死率高，可达58%。有氟烷或甲氧氟烷接触史者可能使肝损害的发生时间缩短，病死率增加。约20%的病人嗜酸性粒细胞增多，说明发病可能与免疫有关。20%的病人发生3区肝细胞坏死，其他尚可发生肝脂肪变性、大块及亚大块坏死或桥状坏死，病理损害类似于卤代烃。
甲氧氟烷相关性肝损害的发病机制可能与氟烷类似。其尚可释放氟化物引起肾小管损害。临床表现包括术后迅速发生多尿症、由多尿而引起的脱水及氮质血症，但持续时间不长，一般仅10～20天。残余的肾间质发生纤维变性及慢性肾衰，发生率约为17%。约20%发生甲氧氟烷性肝损害的病人伴有明显的肾功能损害。由于甲氧氟烷可引起肝和肾二个脏器损害，因此已被淘汰。
(三) 安氟醚
为卤代烷类麻醉剂，1963年开始应用于临床。肝损害的发病率较氟烷或甲氧氟烷低，但仍有一些术后肝损害可能与该麻醉剂有关。其肝损害的临床表现、生化和组织学特征与氟烷性肝损害相似。往往以发热起病，嗜酸性粒细胞增多，以往接触过卤代烷类麻醉药物者肝损害的发病率增高，安氟醚麻醉后出现肝损害的病人中约70%有该药或氟烷接触史。安氟醚性肝损害的发病机制也与氟烷类似，根据临床表现及损害的特点推测，与毒性代谢产物及超敏反应有关。安氟醚主要经细胞色素CYP2E1代谢，饮酒可以增强其毒性。
氟烷、甲氧氟烷、安氟醚及异氟醚等卤代烷类麻醉药物，其代谢率不同，因而潜在的肝毒性也有差异。安氟醚潜在毒性远远小于氟烷或甲氧氟烷，可能是其生物转化率低，约为2%，而氟烷为20%～30%。从肝损害的角度来讲，安氟醚似乎较氟烷更安全。
(四) 氟乙烯醚
氟乙烯醚于1953年开始应用于临床，应用范围不广，仅有少数肝损害的个案报道。肝损害的病理表现类似于氟烷、安氟醚及甲氧氟烷。服用苯巴比妥的病人用氟乙烯醚进行麻醉更易发生肝功能损害。
(五) 异氟醚
迄今尚无确凿证据证明异氟醚可以引起肝损害，怀疑与异氟醚麻醉有关的肝损害的病例报道也十分罕见。Brunt等报道1例病人于异氟醚麻醉后发生肝损害，其生化及组织学特征与卤代烷性肝损害一致，而与病人服用的其他药物(氯林可霉素、氯霉素)无关。Sinha和Gunarathnam等报道2例病人，临床和组织学表现与氟烷相似，在血清中可检测到抗三氟乙酰抗体。
(六) 地氟醚及七氟醚
这两种新型麻醉药不含氯或溴原子，目前还未发现它们具有肝毒性。但它们经CYP2E1催化后都可以发生生物转化，因此是否会引起肝损害还需进行一段时间的全面评估。日本报道了1例在安氟醚麻醉45天后又用七氟醚进行麻醉的病例，出现肝损害临床表现，推测与病人对安氟醚及七氟醚的交叉超敏反应有关。